Il toponimo deriva dal Castello che era situato un tempo in collina, e che dall'alto dominava il torrente Lama e le importanti vie di comunicazione nella valle sottostante. Attualmente nella parte alta del comune si sviluppa l'agglomerato urbano denominato Piattoni-Croce, mentre Villa Sant'Antonio identifica la zona nei pressi della Salaria (in parte appartiene al comune di Ascoli Piceno). Le Ville signorili, che adornano il territorio dal XVIII secolo, determinano un caratteristico sviluppo a mosaico e prendono il nome di "Ville della Lama". Il 18 Agosto 1749 il territorio della Lama viene nominato Marchesato da Papa Benedetto XIV, su richiesta della famiglia Odoardi. La sua storia viene segnata nell'anno 1799, quando le truppe napoleoniche fucilano 16 concittadini “ribelli” e bruciano gli archivi. Nel secondo dopoguerra Castel di Lama e la sua area territoriale avranno un enorme sviluppo commerciale, industriale, abitativo e sociale. Il paese ha dato i natali a: Fra Giuseppe da Lama (1671-1744), discepolo prediletto del Beato Bernardo di Offida, Fra Marcellino da Capradosso (1873-1909), in via di beatificazione e al pittore Domenico Ferri (1857-1940), allievo di Morelli e del verismo napoletano.